Né en 1840, Damon est le frère aîné de Stefan. Il a lui aussi été amoureux de Katherine, qui a transformé les deux frères en vampires en 1864, alors qu'il avait 24 ans. Furieux que Katherine ait aussi vampirisé Stefan, il porte une grande rancune envers son frère. Damon est un vampire malveillant, sadique et sarcastique. Il revient à Mystic Falls dans le but de libérer Katherine, dont il est toujours éperdument amoureux, du tombeau où il la croit enfermée depuis 1864. Il développe peu à peu des sentiments pour Elena et au fur et à mesure des épisodes, il devient plus mature, sociable et protecteur. Lorsque Katherine réapparait à Mystic Falls et lui annonce qu'elle n'a toujours été amoureuse que de Stefan, Damon commence à la détester. Très tourmenté, il commence alors une relation avec Andie Star, qu'il hypnotise et utilise comme distraction mais qu'il commence a aprécier avec le temps. Il recommence également à se nourrir d'humains.

Né en 1847, Stefan est le frère cadet de Damon. On découvre qu'ils ont tous deux été amants de Katherine Pierce, qui les a vampirisés en 1864, à 17 ans ; Damon voue une grande haine à son frère depuis. Peu après sa transformation, Stefan a été aidé par Lexi, une autre vampire (que Damon tue peu après), pour apprendre à contrôler sa soif de sang.
Après plusieurs décennies, Stefan revient à Mystic Falls après avoir sauvé Elena (chose qu'elle apprend plus tard) de l'accident de voiture qui a coûté la vie à ses parents. Il avait alors remarqué l'exacte ressemblance d'Elena avec Katherine Pierce et est de ce fait, fortement intrigué. Il rencontre officiellement la jeune femme dans le premier épisode, à la rentrée des classes et les deux adolescents entament une relation amoureuse. Mais Damon, également de retour dans la petite ville, succombe lui aussi au charme d'Elena.
Un peu plus tard la jeune femme decouvre qu'il est un vampire ; mais il se distingue d'eux par son régime alimentaire inhabituel fait uniquement de sang animal, bien que cela réduise ses capacités. Les deux frères ont la particularité de ne pas se consumer au soleil grâce à une chevalière ensorcelée. Lorsque Katherine réapparait à Mystic Falls, elle avoue à Stefan qu'elle a toujours été amoureuse de lui, mais il la rejette froidement ne la croyant pas . On remarque que la relation entre Stefan et Damon s'améliore au fil de la série.

Katherine est l'un des antagonistes principaux de la série. Elle est née en 1473 en Bulgarie sous le nom de « Katerina Petrova ». Elle a été bannie de son pays avant les faits de la série, après avoir eu un enfant hors mariage. Elle s'est alors réfugiée en Angleterre où elle a rencontré Lord Niklaus, l'un des vampires originaux. Il voulait tuer Katherine, pour briser la malédiction de la Pierre de Lune. Pour contrer ce projet, Katherine s'est donnée la mort après avoir bu le sang d'une autre vampire, Rose. Elle a donc été vampirisée en 1492, à 17 ans. Depuis lors, elle fuit Klaus comme la peste. En 1864, elle a fait la connaissance de Stefan et Damon Salvatore, alors qu'ils étaient encore humains, et s'est mit en tête de les séduire tous les deux. Elle a usé de son pouvoir d'hypnose sur Stefan uniquement (pour qu'il tombe amoureux d'elle) tandis que Damon l'a aimée sans contrainte.
Dans la première saison, elle apparaît seulement lors de flashbacks de Stefan et Damon. On apprend que lors de la chasse aux vampires à Mystic Falls en 1864, elle est parvenue secrètement à s'enfuir tandis que tous les autres vampires ont été séquestrés par une sorcière, Emily Benett, dans un tombeau afin de sauver les habitants de Mystic Falls. Damon ayant passé plus d'un siècle à tenter de la libérer du tombeau, il a le cœur brisé en découvrant qu'elle ne s'y trouvait pas et qu'elle s'est enfuie sans chercher à le revoir. À la fin de cette saison, son personnage est de retour à Mystic Falls. Elle et Elena sont des sosies parfaits.
Très orgueilleuse, manipulatrice et cruelle, Katherine est prête à tout pour survivre et elle n'éprouve aucune culpabilité à tuer pour se protéger ou arriver à ses fins. Ainsi, elle va tenter de livrer Elena à Klaus afin d'éviter son courroux et d'obtenir en retour la vie sauve. Toutefois, elle constate que les frères Salvatore sont tous deux amoureux d'Elena et sont prêts à tout pour la protéger, ce qui la rend furieuse, car les deux frères ne l'aiment plus.
Elle est retrouvée par Elijah, le frère de Klaus, qui l'enferme dans le tombeau dans l'optique de l'utiliser pour son propre projet, à savoir attirer Klaus à Mystic Falls pour le tuer. Cependant, elle finit par être libérée grâce à Damon, mais est ensuite capturée par Klaus, qui la torture pendant des jours pour se venger de sa fuite.

Caroline est la fille du shérif Elizabeth Forbes et une grande amie d'Elena. Au début de la série, Caroline est une fille très populaire et superficielle et elle a une relation conflictuelle avec sa mère. Elle est envoûtée par Damon, qui en fait sa petite-amie et se nourrit d'elle. Elle commence à éprouver des sentiments pour Matt Donovan et devient moins superficielle. Elle, Matt et Tyler ont un accident de voiture et Caroline, dans un état critique, est envoyée à l'hôpital. Au début de la deuxième saison, elle devient vampire après avoir été tuée par Katherine (qui ne savait pas que Damon lui avait donné de son sang suite à l'accident), qui veut se servir d'elle pour transmettre un message aux frères Salvatore et à Elena. Comme tous les nouveaux vampires, elle peine à contrôler ses émotions et sa soif de sang. Alors qu'elle venait de drainer un humain jusqu'à la mort, son amie Bonnie découvre sa nouvelle condition. Elle finit par accepter de l'aider et lui offre une chevalière qui lui permet de s'exposer au soleil.
Caroline se lie d'amitié avec Tyler, et découvre qu'il est un loup-garou. Lorsque sa propre mère, Elizabeth, découvre qu'elle et les frères Salvatore sont des vampires, Caroline décide de l'hypnotiser pour lui faire oublier. Quand vient le tour de son petit ami Matt de découvrir son secret, Caroline l'hypnotise également. Mais Matt ayant pris de la verveine, fait seulement semblant d'avoir oublié. Dans la deuxième saison, elle et Tyler sont capturés par Klaus pour servir au rituel, mais sont finalement sauvés par Damon. Elle découvre alors que l'envoutement sur Matt avait échoué et il lui avoue qu'il ne veut plus rester avec elle. Sa mère semble finalement accepter que sa fille soit un vampire.

Jeune sœur de Klaus et d'Elijah. Il y a 1000 ans, elle était une jeune femme romantique qui aimait la vie et sa famille. Elle est changée en vampire avec le reste de sa famille à l'âge de 18 ans. De nature capricieuse, Rebekah semble peu impressionnable et n'hésite pas à se battre pour ce qu'elle veut. Particulièrement attachée à son frère Niklaus (qu'elle surnomme Nik) depuis l'enfance, elle l'a soutenu pendant des siècles dans sa quête de créer sa propre race hybride, l'accompagnant partout où il allait et ce malgré qu'il soit traqué sans relâche par Mikael. Rencontrant Stefan à Chicago dans les années 20, elle tombera amoureuse de lui et désirera s'établir sur place avec lui, abandonnant ainsi Klaus. Ce dernier décide alors de la poignarder avec une dague, et la met dans un cercueil afin de la garder près de lui. Il la réveillera 90 ans plus tard, en 2010, afin qu'elle l'aide à comprendre pourquoi il ne parvient pas à créer d'hybrides.