Elena est une adolescente de 17 ans (18 ans dans le premier épisode de la saison 3). Elle et son frère cadet, Jeremy Gilbert, vivent chez leur tante et tutrice légale, Jenna Sommers, depuis qu'ils ont perdu leurs parents Miranda et Grayson Gilbert dans un accident de voiture, avant les faits de la série. Sa meilleure amie est Bonnie Bennett, une sorcière. On découvre qu'elle est sortie avec Matt Donovan, qui ressent toujours une attirance pour la jeune femme. A la rentrée des classes, elle rencontre Stefan Salvatore, et tombe immédiatement sous son charme ; ils entament alors une relation amoureuse. Stefan lui avoue ensuite qu'il est en fait vampire. Stefan et son frère, Damon, sont intrigués par la ressemblance frappante d'Elena avec Katherine Pierce, une vampire qu'ils ont connu plus d'un siècle auparavant et qui les a "vampirisés". Damon succombe lui aussi au charme d'Elena, mais cette attirance reste unilatérale.
À la fin de la première saison, Elena apprend que ses parents biologiques sont en fait John Gilbert, qu'elle pensait être son oncle, et Isobel Flemming-Saltzman, qui a été "vampirisée" elle aussi. Jeremy est donc son cousin, mais ils continuent de se considérer comme frère et sœur.
Dans la deuxième saison, elle découvre qu'elle est un « sosie Petrova », tout comme Katherine Pierce, son ancêtre. De ce fait, les vampires et les loups-garous sont à sa recherche pour pouvoir briser une malédiction millénaire dite « de la Pierre de Lune ». En effet, cette malédiction rend les vampires esclaves du Soleil et les loups seviteurs de la Lune ; elle devrait permettre une fois brisée aux vampires de sortir en plein jour, mais condamnant en contre-partie les loups à muter chaque soir de pleine lune pour toujours. Si à l'inverse, les lycanthropes brisent le sort, ils pourront se transformer à volonté tandis que les vampires seront bloqués éternellement dans la nuit.
Elle est retrouvée par Klaus, un dangereux vampire faisant partie des tous premiers représentants de la race, les Originaux, qui veut la sacrifier pour briser la malédiction. Klaus a en vérité fait croire aux vampires et aux loups à une fausse malédiction qui est en fait un mensonge. De ce fait, ils ne seront jamais libres du Soleil ni de la Lune. Klaus avait besoin d'eux pour le servir et les a donc manipulés en inventant cette prophétie de toutes pièces. La véritable malédiction ne concerne que lui. En effet, Klaus est un hybride (mi-vampire, mi-loup-garou) et souhaite rompre la malédiction car elle maintient emprisonné son coté loup, l'empêchant d'être vraiment lui-même. Elena et ses amis vont alors s'allier à Elijah, le demi-frère de Klaus, afin de tuer ce dernier. Son plan consiste à laisser Klaus exécuter son rituel afin de le tuer en cours de mutation alors qu'il sera faible. Mais à la surprise de tous, Elijah va finalement sauver son frère de la mort. Après le rituel, Elena est ressuscitée grâce à son amie Bonnie, et à John Gilbert, son père, qui se sacrifie en lui transmettant son énergie vitale pour la ramener.

Jeremy est le frère cadet d'Elena. Au début de la série, c'est un adolescent devenu drogué et alcoolique depuis la mort de ses parents. Il tombe amoureux de Vicki Donovan, mais quand celle-ci est devenue vampire par Damon et tué par Stefan , il est tellement traumatisé qu'Elena demande à Damon de l'hypnotiser pour qu'il oublie. Après cette intervention, Jeremy devient plus stable, il arrête de se droguer, de boire de l'alcool et devient studieux. Il a ensuite une relation avec Anna, une vampire, mais elle est tuée par John Gilbert, l'oncle du jeune homme. Ne pouvant pas supporter cette nouvelle épreuve, il essaie de devenir un vampire grâce au sang qu'Anna lui avait laissé ; mais cela échoue et il se remet tant bien que mal de sa peine. Il apprend qu'Elena est en réalité sa cousine, mais ils continuent tous les deux à se considérer comme frère et sœur. Dans la deuxième saison, il s'interesse aux vampires et aide Elena à essayer de tuer Katherine. Il commence également à se lier d'amitié avec Tyler Lockwood. Il entame une relation avec Bonnie Bennett, la sorcière et meilleure amie de sa sœur. Lorsqu'il est tué accidentellement par le shérif Forbes, il est ressuscité par Bonnie grace a un rituel magique. Mais depuis, il voit les fantômes de ses deux défuntes petites amies, Vicki et Anna.

Matt est un ami d'enfance et ex-petit ami d’Elena, pour qui il éprouve encore des sentiments. Il apprend que sa sœur, Vicki, a disparu et s'efforce depuis à croire qu'elle a seulement fugué. Il entame une relation amoureuse chaotique avec Caroline. Il découvre le secret de sa petite amie lorsque, gravement blessé, elle lui donne de son sang pour qu'il guérisse. Il apprend également que sa sœur avait été transformée en vampire, puis tuée par ces derniers. Il complote avec le shérif Forbes, la mère de Caroline, qui soupçonne sa fille d'être un vampire. Lorsque Caroline avoue à Matt son secret, il lui demande de lui faire oublier. Mais Matt, qui venait d'ingérer de la verveine, fait seulement semblant d'avoir été hypnotisé. Il aide tout de même Damon à sauver Caroline, mais finit par lui avouer qu'il ne peut pas supporter de savoir qu'elle est un vampire et décide de la quitter.